Siguiendo al mismo Guzmán, véase cómo fue fundada la Ciudad Real del Guaira, la segunda en el orden cronológico. En ocasión de la distribución de las encomiendas por Irala, quedaron muchos conquistadores descontentos porque, sea voluntaria o involuntariamente, el Gobernador dejó a muchos sin encomiendas. Para satisfacer a los descontentos y por ser el Guaira "escalón y pasaje del camino del Brasil", el Gobernador, de acuerdo con la opinión del Obispo, Oficiales reales y el Cabildo, resolvió mandar hacer otra fundación allí. Para el efecto, comisionó al Capitán Ruy Díaz de Melgarejo, andaluz, quien con cien soldados vecinos de la Asunción, partió para aquella tierra, pasó a la otra parte del Parana y echó los cimientos de la nueva población, a tres leguas más al norte de Ontiveros, en el dominio del cacique Guaira, en el año de 1556, en un lugar boscoso y en la desembocadura del río Piquyry. Le dió nombre de Ciudad Real. Allí trasladó a los pocos pobladores sobrevivientes de Ontiveros la que con esto desapareció.

Según el mismo historiador, la elección de lugar fue desacertada porque "a más de los vapores que salen de los montes, está bajo el Trópico de Capricornio, por cuya causa es muy nocivo el calor del sol y causa en el otoño fiebres agudas y pesadas modorras". Empadronados los indios se encontraron alrededor de cuarenta mil "fuegos" que se entiende, dice, cada "fuego" por un indio, su mujer e hijos, es decir una familia. Todos ellos fueron encomendados a sesenta vecinos.

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*Nota: Todos los escritos en los cuadros fueron extraídos de la obra "El Guairá, Historia de la Antigua Provincia" del autor guaireño Ramón I. Cardozo.